HIV-assoziierte Pneumocystis Pneumonia …

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Laurence Huang. Adithya Cattamanchi. J. Lucian Davis. Saskia den Boon. Joseph Kovacs. Steven Meshnick. Robert F. Miller. Peter D. Walzer. William Worodria. und Henry Masur " HIV-assoziierten Pneumocystis Lungenentzündung "Proceedings of the American Thoracic Society. Vol. 8. No. 3 (2011), pp. 294-300.

HIV-assoziierten Pneumocystis Lungenentzündung

Laurence Huang 1. 2. Adithya Cattamanchi 1. J. Lucian Davis 1. Saskia den Boon 3. Joseph Kovacs 4. Steven Meshnick 5. Robert F. Miller 6. 7. Peter D. Walzer 8. William Worodria 9. Henry Masur 4 . und im Namen der internationalen HIV-assoziierten Opportunistic Pneumonien (IHOP) Studie und der Lunge HIV-Studie

  • 1 Abteilung für Pneumologie und Intensivmedizin und 2 HIV / AIDS-Abteilung, Department of Medicine, San Francisco General Hospital, University of California, San Francisco, Kalifornien; 3 Makerere University — University of California in San Francisco Forschungskooperation, Kampala, Uganda; 4 Critical Care Medicine Department, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland; 5 Abteilung für Epidemiologie und der Abteilung für Mikrobiologie und Immunologie, Universität von North Carolina in Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina; 6 Zentrum für Sexuelle Gesundheit und HIV-Forschung, Forschung Abteilung Infektions und Gesundheit der Bevölkerung, Abteilung für Gesundheit der Bevölkerung, University College London, London, Vereinigtes Königreich; 7 Abteilung für Infektions- und Tropenkrankheiten, London School of Hygiene und Tropical Medicine, London, Vereinigtes Königreich; 8 Veterans Affairs Medical Center und Abteilung für Infektionskrankheiten, Abteilung für Innere Medizin, University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, Ohio; 9 Department of Medicine, Mulago Hospital und Makerere University und Makerere University — University of California in San Francisco Forschungskooperation, Kampala, Uganda

In den letzten 30 Jahren haben große Fortschritte wurden in unserem Verständnis von HIV / AIDS gemacht und Pneumocystis Pneumonie (PCP), aber erhebliche Lücken bleiben. Pneumocystis wird als Pilz eingestuft und ist Wirt-Spezies-spezifisch, sondern ein Verständnis seiner Reservoir, die Art der Übertragung und Pathogenese ist unvollständig. PCP bleibt eine häufige AIDS-definierende Diagnose und ist eine häufige opportunistische Pneumonie in den Vereinigten Staaten und in Europa, aber vergleichbar epidemiologischen Daten aus anderen Bereichen der Welt, die mit HIV / AIDS belastet sind, sind begrenzt. Pneumocystis kann nicht kultiviert werden, und mit Bronchiallavage Bronchoskopie ist der Gold-Standard-Verfahren zur Diagnose von PCP, aber nicht-invasive diagnostische Tests und Biomarkern Versprechen zeigen, die validiert werden müssen. Trimethoprim-Sulfamethoxazol ist die empfohlene First-Line-Behandlung und Prophylaxe-Therapie, aber mutmaßliche Trimethoprim-Sulfamethoxazol Medikamentenresistenz ist ein aufstrebender Sorge. Die Internationale HIV-assoziierte opportunistische Pneumonien (IHOP) Studie wurde festgestellt, diese Wissenslücken zu schließen. Dieser Bericht beschreibt die jüngsten Fortschritte in der Pathogenese, Epidemiologie, Diagnose und Behandlung von HIV-assoziierten PCP und laufenden Bereichen klinische und translationale Forschung, die Teil der IHOP-Studie und die Longitudinal Studies von HIV-assoziierten Infektionen der Lunge und Komplikationen (Lung HIV ).

Der Vorrang von Pneumocystis Pneumonie (PCP) als Herold der HIV / AIDS-Epidemie und als eine Hauptursache von HIV-assoziierten Morbidität und Mortalität wurde beträchtliche Aufmerksamkeit und Ressourcen auf dieser bisher selten opportunistische Pneumonie konzentriert. In den letzten 30 Jahren wurden große Fortschritte wurden in unserem Verständnis von HIV / AIDS und PCP, aber erhebliche Defizite bestehen gemacht. Dieser Bericht beschreibt die jüngsten Fortschritte in der Pathogenese, Epidemiologie, Diagnose und Behandlung von HIV-assoziierten PCP und laufenden Bereichen klinische und translationale Forschung, die Teil der internationalen HIV-assoziierten Opportunistic Pneumonien (IHOP) Studie und die Longitudinal Studies von HIV- sind assoziierten Infektionen der Lunge und Komplikationen (Lung HIV).

HINTERGRUND UND PATHOGENESE

Pneumocystis ist ein opportunistischer Eukaryoten, die als Pilz (1) eingestuft. Die Gattung Pneumocystis infiziert Säugetierarten und ist Wirt-Spezies-spezifisch. Infektion beim Menschen, verursacht durch Pneumocystis jirovecii ; Pneumocystis carinii zur Zeit bezieht sich auf einen der Pneumocystis Arten, die Ratten infiziert. Der Mensch ist ein Reservoir P. jirovecii. Obwohl die genaue Beziehung nicht vollständig verstanden wird, und Umwelt Reservoire wurden ebenfalls vorgeschlagen. Die Primärinfektion tritt in der Kindheit früh, wahrscheinlich als selbstlimitierend oberen Atemwege Krankheit manifestiert (2. 3), und die Mehrheit der Kinder in der ganzen Welt haben nachweisbare Antikörper, die von 2 bis 4 Jahren (4 -6). Studien an Tieren zeigen, dass Pneumocystis wird von Tier zu Tier über eine Luft übertragen. Tierstudien zeigen auch, dass die Tiere tragen Pneumocystis entwickeln PCP nach (Reaktivierung einer latenten Infektion) immunsupprimierten wird und dass immunsupprimierten Pneumocystis -frei Tiere entwickeln PCP nach Exposition mit immunsupprimierten Tieren infiziert mit Pneumocystis (Neu exogene Infektion) und immunokompetente Tiere, die mit kolonisiert Pneumocystis. Zahlreiche Berichte von Cluster-Ausbrüche von PCP unter verschiedenen immungeschwächten Populationen unterstützen Person-zu-Mensch-Übertragung und Übernahme von Infektion in der Pathogenese von PCP in den Menschen. Zusätzlich zur molekularen Typisierung von P. jirovecii genetische Loci von Personen mit PCP hat die Vielfalt demonstriert von P. jirovecii Menschen infizieren und hat molekulare Beweis zur Unterstützung der zwischenmenschlichen Übertragung und vor kurzem erfolgte Infektion (7 -9) zur Verfügung gestellt.

Vor der HIV / AIDS-Epidemie, war PCP ungewöhnlich. Von November 1967 bis Dezember 1970 wurden insgesamt 194 Patienten mit PCP diagnostiziert und berichtet an die Centers for Disease Control, die der einzige Anbieter von Pentamidinisethionat war, die einzige Behandlung für PCP zu diesem Zeitpunkt (10). Im Jahr 1981 zwei Berichte von PCP in 15 zuvor gesunden Männern, die Sex mit anderen Männern gehabt und / oder die den Ausbruch der HIV / AIDS-Pandemie Injektion Drogenkonsumenten waren angekündigt (11. 12), die derzeit schätzungsweise 33,4 Millionen Menschen weltweit betrifft und schätzungsweise 25 Millionen Todesfälle (13) verursacht hat.

PCP ist eine häufige AIDS-definierenden Diagnose in den Vereinigten Staaten und in Europa. Auf seinem Höhepunkt in den Vereinigten Staaten, PCP war die führende AIDS-Diagnose und war verantwortlich für mehr als 20.000 neue AIDS-Fälle pro Jahr von 1990 bis 1993 (14 -17). In Europa war PCP der führende AIDS-Indikator-Krankheit in der Weltgesundheitsorganisation 2008 HIV / AIDS-Überwachung in Europa Bericht, einem Anteil von 16,4% der AIDS-Fälle diagnostiziert bei Erwachsenen und Jugendlichen in diesem Jahr (18). PCP bleibt eine führende Ursache von AIDS in nordamerikanischen und europäischen HIV Kohorten. In der Zusammenarbeit Therapy Cohort Antiretrovirale, ein Netzwerk bestehend aus 15 nordamerikanischen und europäischen Kohorten im Jahr 2000 gegründet, war PCP die zweithäufigste AIDS-definierende Ereignis nach Speiseröhren Candidiasis (19).

PCP bleibt eine wichtige Ursache der HIV-assoziierten Lungenentzündung, aber Raten von PCP gesunken. In San Francisco General Hospital, fast 1.000 Fälle von HIV-assoziierten PCP wurden mikroskopisch 1990-1993 (durchschnittlich 250 Fälle pro Jahr) diagnostiziert (Abbildung 1) (20). Diese Zahl wurde auf 20 bis 30 Fälle pro Jahr verringert. Die meisten dieser Fälle traten bei Personen, die waren nicht antiretrovirale Therapie oder PCP-Prophylaxe zu empfangen und viele waren nicht über ihre HIV-Infektion zum Zeitpunkt der Präsentation (21. 22). Diese Erfahrung ist in anderen Institutionen ähnlich, wo 23 bis 31% der gemeldeten PCP Fälle traten bei Patienten auf, die neu zum Zeitpunkt der PCP mit einer HIV-Infektion diagnostiziert wurden (21. 23. 24).

Abbildung 1. Die Zahl der jährlich mikroskopisch bestätigte Fälle von Pneumocystis Pneumonie (PCP) in San Francisco General Hospital diagnostiziert, 1990-2009. ART = antiretrovirale Therapie.

Die Zahl der jährlich mikroskopisch bestätigte Fälle von Pneumocystis-Pneumonie (PCP) in San Francisco General Hospital diagnostiziert, 1990-2009. [Mehr]

Die Zahl der jährlich mikroskopisch bestätigte Fälle von Pneumocystis-Pneumonie (PCP) in San Francisco General Hospital diagnostiziert, 1990-2009. ART = antiretrovirale Therapie. [Minimieren]

HIV-assoziierte PCP wird mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten in der ganzen Welt berichtet (25. 26). Klinische Studien aus Afrika, die Bronchoskopie mit Bronchiallavage durchgeführt (BAL) bei HIV-infizierten Patienten mit Pneumonie berichten, dass PCP für 0,8-38,6% der Fälle entfielen (26 -28). Bei Mulago Hospital in Kampala, Uganda, die Häufigkeit von PCP bei HIV-infizierten Patienten mit Verdacht auf Lungenentzündung ins Krankenhaus, die eine negative Sputum säurefeste Bazillen schmiert und unterzog sich einer Bronchoskopie hatte von fast 40% der Bronchoskopie auf weniger als 10% verringert (28. 29 ). Jedoch bleibt die Mortalität, die mit PCP hoch. Obwohl seine aktuelle Häufigkeit niedrig in Uganda ist, Patienten mit PCP hatte eine höhere Mortalität (75%, 3/4) als die mit Kultur-positive pulmonale TB hat (31%, 59/190), oder Cryptococcus Pneumonie (10%, 1 / 10) (30).

PRÄSENTATION UND DIAGNOSE

Herkömmlicherweise stellt HIV-assoziierten PCP mit Fieber, Husten ohne Auswurf und Atemnot. Die Symptome können zunächst subtil sein, aber allmählich Fortschritte und kann mehrere Wochen vor der Diagnose vorliegen. Diese Darstellung unterscheidet sich von der in der Regel nicht-HIV immunsupprimierten Patienten mit PCP gesehen, bei denen die Dauer der Symptome oft viel kürzer (31). Die Lungenuntersuchung häufig normal ist, aber, wenn abnormal, inspiratorischen knistert die häufigste Befund sind. Die Röntgenaufnahme des Thorax ist der Eckpfeiler der Diagnostik und zeigt bilateral, symmetrisch, retikuläre (interstitielle) oder granulare Trübungen (Abbildung 2) (32. 33). PCP kann auch mit einem Pneumothorax oder bilateralen Pneumothoraces präsentieren. Obwohl relativ selten, stellt Pneumothorax ein schwieriges Problem, oft längere Thoraxtubus Management erfordern. Gelegentlich präsentiert PCP mit einer normalen Röntgenaufnahme des Thorax. In diesen Fällen Brust hochauflösende Computertomographie (HRCT) nützlich sein kann. Chest HRCT zeigt uneinheitliche Bereiche von gemahlenem Glas Opazität (Abbildung 3) (34). Obwohl das Vorhandensein von Glastrübungen Boden für PCP unspezifisch ist, deren Abwesenheit spricht stark gegen die Diagnose von PCP und keine weitere diagnostische Tests für PCP oder PCP Behandlung wird in diesen Fällen (34) in der Regel gewährleistet. Es gibt keine universelle Ansatz für das Management von Verdacht auf PCP. Einige Institutionen behandeln empirisch diese Personen, während andere eine endgültige Diagnose zu verfolgen. Unabhängig von der gewählten Ansatz, in der Nähe Follow-up wird empfohlen, da die Präsentation von PCP mit anderen HIV-assoziierten Pneumonien können sich überlappen, und HIV-infizierten Patienten können mehr als eine gleichzeitige Lungenentzündung.

Figur 2. Röntgen-Thorax zeigt die charakteristische bilaterale, symmetrische granulare Trübungen bei einem HIV-infizierten Patienten mit Pneumocystis Pneumonie (mit freundlicher Genehmigung von L. Huang, mit Erlaubnis).

Röntgen-Thorax die charakteristische bilaterale, symmetrische granulare Trübungen bei einem HIV-infizierten Patienten mit Pneumocystis-Pneumonie (mit freundlicher Genehmigung von L. demonstriert [mehr]

Röntgen-Thorax die charakteristischen bilateralen, symmetrischen granulare Trübungen bei einem HIV-infizierten Patienten mit Pneumocystis-Pneumonie (mit freundlicher Genehmigung von L. Huang, mit freundlicher Genehmigung) zu demonstrieren. [Minimieren]

Figur 3. Brust hochauflösenden Computertomographen die charakteristischen gemahlenes Glas Trübungen bei einem HIV-infizierten Patienten demonstriert mit Pneumocystis Lungenentzündung, die eine normale Röntgenaufnahme des Thorax (mit freundlicher Genehmigung von L. Huang, mit Erlaubnis) hatte.

Brust hochauflösenden Computertomographen die charakteristischen gemahlenes Glas Trübungen bei einem HIV-infizierten Patienten mit Pneumocystis-Pneumonie zeigt, die eine normale Röntgenaufnahme des Thorax hatte (mit freundlicher Genehmigung von L. [mehr]

Brust hochauflösenden Computertomographen die charakteristischen gemahlenes Glas Trübungen bei einem HIV-infizierten Patienten mit Pneumocystis-Pneumonie, die eine normale Röntgenaufnahme des Thorax hatte demonstriert (mit freundlicher Genehmigung von L. Huang, mit Erlaubnis). [Minimieren]

Pneumocystis kann nicht kultiviert werden, und die Diagnose von PCP beruht auf mikroskopischer Visualisierung von charakteristischen zystischen oder trophischen Formen in respiratorischen Proben von Sputum Induktion oder Bronchoskopie meistens erhalten. Bronchoskopie mit BAL gilt als Gold-Standard-Verfahren angesehen zu diagnostizieren PCP bei HIV-infizierten Patienten und hat eine berichtete Sensitivität von 98% oder mehr (20). Allerdings erfordert Bronchoskopie spezialisiertem Personal, Räume und Geräte, und es ist auch teuer und trägt eine damit verbundene Risiko von Komplikationen. Somit wird die Bronchoskopie in ganz vielen Bereichen der Welt in ihrer Verfügbarkeit begrenzt, die mit HIV / AIDS, und eine genaue nicht-invasive Verfahren belastet werden PCP zu diagnostizieren würde eine signifikante klinische Fortschritt.

Die Entwicklung von spezifischen PCR-Assays hat die Diagnose vieler Infektionskrankheiten revolutioniert und PCR Assays für P. jirovecii sind entwickelt worden. P. jirovecii PCR-Assays mit BAL Proben kombiniert wurden, für die Diagnose von PCP empfindlich zu sein gezeigt. Die Verfügbarkeit von sensiblen PCR-basierten Assays führte zu Studien, die diese Tests untersucht, ob mit einem nicht-invasive Lungen Verfahren kombiniert werden könnten, um effektiv PCP diagnostizieren. Zwei Studien von San Francisco General Hospital untersucht oropharyngeal Wäsche (OPW, das heißt Gurgeln) Proben und getestet drei verschiedenen PCR-basierten Assays, den Vergleich der Ergebnisse mit induzierten Sputum oder BAL Proben und mikroskopische Untersuchung nach Diff-Quik Färbung als Goldstandard. Diese Studien ergaben, dass OPW-PCR hatte eine diagnostische Sensitivität von bis zu 88% und eine Spezifität von bis zu 90% für PCP (35. 36). Verfahrensfaktoren, wie die OPW Probe vor PCP Beginn der Behandlung oder innerhalb von 1 Tag der Einleitung zu sammeln und den Patienten Husten kräftig mit vor Sammlung Probe, erhöht die Empfindlichkeit des Tests. Obwohl die Empfindlichkeit der OPW-PCR für PCP, dass der BAL-Mikroskopie erreicht und dass der induzierten Sputum-Mikroskopie nicht überschreiten, kann OPW-PCR erkennen P. jirovecii DNA in Abwesenheit von PCP, was zu falsch-positiven PCR-Ergebnisse. Die unvollkommene Spezifität der PCR für PCP bezieht sich wahrscheinlich auf die hochsensiblen Natur dieser Tests und die Tatsache, dass HIV-infizierten Patienten und andere Patienten mit besiedelt werden Pneumocystis (D.h. Pneumocystis DNA wird durch PCR in Abwesenheit von PCP) (37 38) erfasst wird. Weitere Untersuchung ist erforderlich, um zu bestimmen, ob die Anwendung eines «cut-off» in der quantitativen PCR-Assays verwendet werden können, zwischen PCP zu unterscheiden und Pneumocystis Kolonisation.

Plasma und Serum-Assays wurden für die Diagnose von PCP sucht. Ein Test untersucht Plasma S-Adenosylmethionin (SAM oder AdoMet) als potenzielle Biomarker für PCP. SAM ist eine wichtige biochemische Zwischen beteiligt in Methylierungsreaktionen und Polyaminsynthese (39. 40). Die ursprüngliche Begründung einer SAM-Assay für die Entwicklung war, dass Pneumocystis eine SAM-Synthetase und ist daher nicht in der Lage zu sein eigenes SAM synthetisieren und müssen scavenge dieses Zwischen von seinem Wirt (eine nachfolgende Studie hat gezeigt, dass fehlt Pneumocystis eine funktionelle SAM-Synthetase) (41). So könnten Patienten mit PCP zu erwarten niedrigen SAM Ebenen zu haben. Eine Reihe von Studien aus New York gefunden, dass Plasma AdoMet Ebenen zwischen HIV-infizierten Patienten mit PCP und diejenigen mit nicht-PCP Pneumonie und gesunden Kontrollpersonen (39. 40) zu unterscheiden, verwendet werden könnten. In einer Studie wurden Patienten mit PCP hatten signifikant niedrigere Plasma AdoMet Spiegel im Vergleich mit Patienten mit nicht-PCP-Pneumonie (bakterielle Pneumonie oder TB), und es gab keine Überlappung in AdoMet Ebenen zwischen diesen zwei Gruppen von Patienten (40). Eine nachfolgende Studie, dass gemessen Serum SAM überlappende Ebenen zwischen HIV-infizierten Patienten mit PCP und solche mit nicht-PCP-Pneumonie (42) gefunden. Ob die unterschiedlichen Ergebnisse aus diesen Studien Unterschiede betrifft zwischen Plasma und Serum SAM Ebenen, wie vermutet wurde oder auf andere Faktoren, ist unklar, und weitere Studien benötigt. In jüngerer Zeit, Serum (1 -3) -β-D-glucan, einschließlich eine Zellwandkomponente aller Pilze Pneumocystis. wurde ein hohes Maß zu haben (43. 44) untersucht, könnten als Biomarker für PCP, weil Patienten mit PCP zu erwarten. In einem Bericht festgestellt, dass Patienten mit PCP mit und ohne HIV-Infektion zugrunde liegenden hatten signifikant höhere Serum (1 -3) -β-D-Glucan Spiegel im Vergleich zu Patienten ohne PCP (43). Verwendung einer 100 pg / ml cutoff, berichtet eine weitere Studie eine diagnostische Sensitivität von 100% und eine Spezifität von 96,4% (44). (1 -3) -β-D-Glucan in einer Reihe von Pilz Pneumonien erhöht, und dieser Test kann unter Pilz Ätiologien (z.B. PCP nicht unterscheiden, und Aspergillus Spezies). Obwohl also die Ergebnisse dieser nicht-invasiven diagnostischen oder Biomarker-Tests vielversprechend sind, ist eine zusätzliche Überprüfung erforderlich, und Bronchoskopie mit BAL bleibt der Goldstandard Diagnosetest für PCP.

Trimethoprim-Sulfamethoxazol ist die empfohlene First-Line-Behandlung von PCP bei HIV-infizierten Patienten mit leichter, mäßiger und schwerer PCP, mit intravenösen Therapie im allgemeinen für stationäre Patienten mit moderater empfohlen, schwere Erkrankung und orale Therapie für ambulante Patienten mit milder Krankheit eingesetzt (45) . Alternative Therapien umfassen intravenöse pentamidine, Clindamycin und Primaquin, Trimethoprim und Dapson und Atovaquon-Suspension. Adjunktive Kortikosteroide sind für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer PCP empfohlen, wie durch einen Pa demonstriertO2 weniger als 70 mm Hg oder ein Alveolar-arterielle Sauerstoff Gefälle von mehr als 35 mm Hg (45). Die Patienten sollten auf adjunctive Kortikosteroide zur gleichen Zeit gestartet werden, dass PCP-Therapie eingeleitet wird. Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 21 Tage (45). Allerdings kann ein wesentlicher Anteil der Personen, die nicht einen vollen Kurs von Trimethoprim-Sulfamethoxazol vervollständigen aufgrund der Behandlung limitierende Toxizität oder zu einem alternativen Behandlungsschema durch die empfundene Therapieversagen (46) geschaltet. Zwar gibt es nur begrenzte Daten aus prospektiven, randomisierten klinischen Studien zum Vergleich der zweiten Linie PCP-Anwendungen, ein Tri-zentrischen Beobachtungsstudie und eine systematische Überprüfung sind vorschlagen, dass die Kombination von Clindamycin und Primaquin zur intravenösen pentamidine als Second-Line-PCP eine wirksame Alternative ist Behandlung (47. 48).

Trimethoprim-Sulfamethoxazol ist auch die empfohlene First-Line-Therapie für primäre und sekundäre Prophylaxe gegen PCP (45). Alternative Therapien umfassen dapsone mit oder ohne Pyrimethamin und Leucovorin, Atovaquon Suspension und aerosolized pentamidine. HIV-infizierte Jugendliche und Erwachsene, darunter schwangere Frauen, sollten PCP-Prophylaxe erhalten, wenn ihre CD4-Zellzahl unter 200 Zellen / ul ist, oder wenn sie eine Geschichte von orale Candidiasis haben (primäre Prophylaxe) und nach einer Episode von PCP (Sekundärprophylaxe) ( 45). Personen mit einer CD4-Zell unter 14% und die mit einer Geschichte eines AIDS-definierende Erkrankung zählen auch Kandidaten für die PCP-Prophylaxe in Betracht gezogen werden sollte (45).

Einmal begonnen, PCP Prophylaxe für das Leben empfohlen, aber es kann in HIV-infizierten Jugendlichen und Erwachsenen eingestellt werden, die antiretroviralen Kombinationstherapie erhalten und wurden mit einem Anstieg ihrer CD4 + Zellzahl von unter 200 Zellen / & mgr; l bis über 200 Zellen reagierten / & mgr; l für mindestens 3 Monate (45). Eine mögliche Ausnahme ist Patienten, die PCP entwickelt, wenn ihre CD4-Zellzahl von über 200 Zellen / ul war; diese Personen sollten wahrscheinlich auf PCP Prophylaxe bleiben unabhängig von ihrer CD4-Zellzahl (45). Nach Absetzen von PCP Prophylaxe wurde das Risiko einer späteren PCP auf antiretroviralen Kombinationstherapie mit einem anhalt CD4 + Zellzahl von über 200 Zellen / & mgr; l (und im Allgemeinen durch eine anhaltende Unterdrückung der Plasma-HIV-RNA unter der Nachweisgrenze begleitet) gezeigt extrem sein niedrig, aber seltenen Fällen wurden (49) beschrieben. Prophylaxe sollte, wenn die Zellzahl CD4 + wieder aufgenommen werden sinkt unter 200 Zellen / & mgr; l (45). Aktuelle Daten aus einer 12-Kohorte Zusammenarbeit legen nahe, dass PCP Inzidenz niedrig ist bei HIV-infizierten Personen mit CD4-Zellzahl von 100 bis 200 Zellen / ul und HIV-RNA-Werte von weniger als 400 Kopien / ml unabhängig von PCP Prophylaxe verwenden, was darauf hindeutet, dass es kann sein sichere Prophylaxe früher zu stoppen, wenn zusätzliche Daten benötigt werden (50).

Vermeintliche TRIMETHOPRIM-Sulfamethoxazol drug resistance IN P. jirovecii

Die weit verbreitete Verwendung von Trimethoprim-Sulfamethoxazol für PCP-Prophylaxe hat sich mit einem Anstieg der Trimethoprim-Sulfamethoxazol-resistente Bakterien (51) und hat Bedenken über mögliche Trimethoprim-Sulfamethoxazol Medikamentenresistenz in Verbindung gebracht worden in P. jirovecii (52). Ähnliche Bedenken wurden auf die Verwendung von Atovaquon und potenziellen Atovaquon drug resistance (53) bezogen angehoben. Trimethoprim-Sulfamethoxazol Medikamentenresistenz könnte auch dazu führen, Resistenz gegen Trimethoprim und Dapson (a sulfon), wodurch die therapeutischen Optionen zur Verfügung Begrenzung zu behandeln (und zu verhindern) PCP. Die Unfähigkeit zur Kultur P. jirovecii hat die Bemühungen behindert Arzneimittelresistenz zu dokumentieren Pneumocystis. aber die Forscher haben diese wichtige Frage erforscht durch genetische Mutationen innerhalb der Dihydrofolatreduktase (DHFR) und Dihydropteroat-Synthase (DHPS) Gene untersuchen, die enzymatischen Ziele von Trimethoprim und Sulfonamide (Sulfamethoxazol und Dapson) Medikamente sind, und durch die beobachteten genetischen Mutationen korrelieren mit die klinischen Ergebnisse (52). Dieser Ansatz wurde gewählt, weil DHFR und DHPS genetische Mutationen in anderen Mikroorganismen Arzneimittelresistenz zu verursachen, wie gezeigt, gezeigt haben, wie Plasmodium falciparum (54).

Sechs Studien haben untersucht, P. jirovecii DHFR-Mutationen bei Patienten mit PCP mit und ohne zugrunde liegende HIV-Infektion in den Vereinigten Staaten, Japan, Europa, Südafrika und Thailand (55 -60). Die ersten beiden Studien berichteten, dass DHFR Mutationen Trimethoprim Verwendung als Teil PCP Prophylaxe (d.h. Trimethoprim-Sulfamethoxazol) (55. 56) selten und nicht verwandten waren. In diesen Studien wurden nicht-synonymen DHFR Mutationen, was in Aminosäuresubstitution (en), in 0% (0/37) und 7% (2/27) der PCP-Proben gefunden. Ein ähnlicher Anteil (4%, 5/128 Proben) wurde in der größten Studie bisher, die auch versäumt zu finden einen Zusammenhang zwischen Trimethoprim Verwendung und das Vorhandensein von nicht-synonymen DHFR-Mutationen (59) gefunden. Im Gegensatz dazu berichtet eine europäische Studie nicht-synonymen DHFR-Mutationen in 33% (11/33) der PCP-Proben (57). Diese Studie ergab, dass die Verwendung von DHFR-Inhibitoren (Trimethoprim oder Pyrimethamin) für PCP Prophylaxe mit der Anwesenheit von DHFR Mutationen assoziiert war (P = 0,008), und dass die meisten Patienten mit DHFR Mutationen erhielten Pyrimethamin (n = 7) als Trimethoprim (n = 2) als Teil ihrer Prophylaxe Regime. Diese Studie wirft die Möglichkeit, dass verschiedene DHFR-Inhibitoren für verschiedene DHFR Mutationen können sich oder nicht-synonymen DHFR Mutationen bei verschiedenen Frequenzen wählen können. Da keine Ergebnisse in dieser Studie berichtet wurden, ist es nicht bekannt, ob das Vorhandensein von DHFR-Gen-Mutationen mit einer erhöhten Morbidität, Mortalität oder PCP Therapieversagen in die Empfänger von Trimethoprim-Sulfamethoxazol oder Trimethoprim und Dapson.

Im Vergleich mit sechs DHFR Studien mehr als 20 Studien untersucht haben P. jirovecii DHPS Mutationen von Patienten mit PCP mit und ohne zugrunde liegende HIV-Infektion in Nordamerika, Europa, Asien, Afrika, Südamerika und Australien. Das Übergewicht von Studien über DHPS Vergleich mit DHFR betrifft die Tatsache, die Sulfamethoxazol aktiver gegen ist Pneumocystis gegenüber Trimethoprim in Tiermodellen von PCP, und daher wäre DHPS Mutationen erwartet werden, immer wichtiger für die Entwicklung potentieller Trimethoprim-Sulfamethoxazol drug resistance als DHFR Mutationen sein. Diese Studien berichten über einen weiten Bereich in der Häufigkeit der DHPS-Mutationen (3,7-81%) (58. 61. 62). Im Allgemeinen zeigen diese Studien auch eine geografische Variation in den Anteilen von DHPS Mutationen beobachtet, mit den höchsten Anteilen in den Vereinigten Staaten (San Francisco) berichtet und die niedrigsten in Spanien und in Südafrika Proportionen. Darüber hinaus berichten einige Studien eine Erhöhung des Anteils der DHPS Mutationen über die Zeit (63). Genauer gesagt, zwei nicht-synonymen Mutationen, die an der Aminosäureposition in der Aminosäuresubstitutionen resultieren 55 (Thr → Ala) und / oder Position 57 (Pro → Ser) werden fast ausschließlich berichtet (64. 65). Insgesamt haben diese Studien im Allgemeinen einen signifikanten Zusammenhang zwischen Sulfonamide (Sulfamethoxazol oder Dapson) Verwendung als Teil der PCP-Prophylaxe und das Vorhandensein von nicht-synonymen DHPS-Mutationen (52) unter Beweis gestellt. Dieses Ergebnis ist bemerkenswert, weil die DHPS Locus konserviert ist und in Pneumocystis erhalten von anderen Säugetieren und weil DHPS Mutationen in nicht-menschlichen Primaten selten anzutreffen sind (66), dass die Verwendung von Sulfonamide was darauf hindeutet, von den Menschen gewählt für P. jirovecii DHPS Mutationen.

In mehreren Studien wurde die Anwesenheit von DHPS Mutationen mit schlechten Ergebnissen bei HIV-infizierten Personen mit PCP in Verbindung gebracht worden. Eine Studie berichtet, dass die Anwesenheit von DHPS Mutationen war ein unabhängiger Prädiktor mit einem erhöhten 3-Monats-Mortalität (adjustierte Hazard Ratio 3,10; 95% Konfidenzintervall 1,19-8,06; P = 0,01) (67). Eine weitere Studie stellte fest, dass die Anwesenheit von DHPS Mutationen, die mit einem erhöhten Risiko für PCP Therapieversagen mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol oder Trimethoprim und Dapson (RR verbunden war = 2,1; P = 0,01) (68). Schließlich berichtete eine kleine Studie, dass alle vier Patienten mit DHPS Mutationen, die mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol behandelt wurden PCP-Therapie fehlgeschlagen ist (69). Im Gegensatz dazu haben andere Studien nicht gelungen, diese Assoziationen zu demonstrieren und stattdessen haben berichtet, dass Risikofaktoren wie niedrige Serumalbumin und Eintritt frühen ICU stärkere Prädiktoren für PCP Sterblichkeit als die Anwesenheit von DHPS-Mutationen (62) waren.

Somit besteht ein scheinbare Paradox in Bezug auf die klinische Bedeutung der DHPS Mutationen und mutmaßliche Trimethoprim-Sulfamethoxazol Medikamentenresistenz im Zusammenhang mit Schlüssen. Studien berichten immer wieder, dass die Mehrheit der Patienten mit PCP und DHPS Mutationen, die mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol auf diese Behandlung ansprechen behandelt werden (62. 67. 68. 70). Doch Patienten mit DHPS Mutationen, die mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol behandelt werden, sind in der Regel schlechtere Ergebnisse haben im Vergleich zu denen mit Wildtyp-DHPS, die mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol behandelt werden und im Vergleich zu denen mit DHPS Mutationen, die mit einem nicht-Sulfa-basierte behandelt werden Schema (62). Die genaue Erklärung für diese Beobachtungen ist unklar, aber gleichzeitig DHFR Mutationen, niedrige Serum-Trimethoprim-Sulfamethoxazol Ebenen und Wirtsfaktoren als potentielle Kofaktoren für Trimethoprim-Sulfamethoxazol Therapieversagen bei Patienten mit PCP und DHPS Mutationen postuliert. Keine Studie hat alle diese postulierte Faktoren gleichzeitig in Patienten mit PCP sucht. Bis in die klinische Bedeutung der DHPS und möglicherweise DHFR Mutationen werden weiter definiert, Ärzte Patienten mit PCP Behandlung sollte Trimethoprim-Sulfamethoxazol als First-Line-Therapie bei allen Patienten verwendet werden, es sei denn durch allergische Reaktion oder schädliche Wirkungen kontraindiziert.

Die Lunge HIV und IHOP STUDIES

Die Längsschnittstudien von HIV-assoziierten Infektionen der Lunge und Komplikationen (Lung HIV) Studie ist ein neuartiges, kollaboratives, multi-R01 Konsortium von Forschungsprojekten etabliert von der National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) ein breites Spektrum von Infektions zu untersuchen und nicht-infektiöse Lungenerkrankungen, die Menschen mit HIV / AIDS beeinflussen. Die Lunge HIV-Studie die spezifischen Ziele, Studiendesign und Studienprotokolle sind in der Online-Ergänzung zu diesem Thema beschrieben. Innerhalb der Lung HIV-Studie, acht klinischen Zentren jeweils eine eigene Forschungsstudien durchführen, sondern auch unter der Leitung des NHLBI und einem Datenkoordinationszentrum verbinden mehrere Standorte und Konzernebene gemeinsame Studien durchzuführen. Jede klinische Platz hat seine eigenen Forschungsschwerpunkt. Die IHOP-Studie konzentriert sich auf opportunistische Pneumonien, in erster Linie PCP, sondern umfasst die Einrichtung einer klinischen Datenbank und Probenbank, die Forschung auf Tuberkulose, bakterielle Lungenentzündung und andere opportunistische Pneumonien nahtlos ermöglicht. Zum Beispiel Studien über Tuberkulose, die dominante opportunistische Pneumonie in Afrika südlich der Sahara, sind innerhalb der IHOP-Infrastruktur integriert. Die spezifischen Ziele der IHOP-Studie umfassen (1 ) Die Häufigkeit und Sterblichkeit der HIV-assoziierten opportunistischen Pneumonien in einer internationalen Längs Kohorte zu bestimmen und um die Hypothese zu testen, dass PCP mit einer erhöhten Mortalität einhergeht; (2 ) Die Sensitivität und Spezifität von molekularen Werkzeugen für PCP und TB Diagnose zu schätzen und die Hypothesen, die OPW Proben in Kombination mit PCR-Assays sind empfindliche Tests zu testen PCP und TB zu diagnostizieren; und (3 ), Um die Hypothese zu testen, die Genmutationen DHPS mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität verbunden sind und mögliche Mechanismen für diese Ergebnisse zu erkunden. IHOP und Lungen HIV haben Probe Banken zu klinischen Daten verknüpft etabliert, und bei der Untersuchung HIV-assoziierten opportunistischen Pneumonien interessierte Forscher werden ermutigt, die Autoren dieser Überprüfung zu kontaktieren.

Die HIV / AIDS-Pandemie hat bedeutende Fortschritte in unserem Verständnis von HIV / AIDS und PCP Zeuge, einer der führenden Krankheiten, die mit der Pandemie verbunden. Dieser Bericht beschreibt die jüngsten Fortschritte in der Pathogenese, Epidemiologie, Diagnose und Behandlung von HIV-assoziierten PCP und laufenden Bereichen klinische und translationale Forschung, die Teil des IHOP und der Lunge HIV Studien sind. Die IHOP und Lungen HIV Studien haben eine klinische Probenbank durch klinische Daten für zukünftige Studien begleitet etabliert. Da der Rückgang der Inzidenz von PCP aber seine dauerhafte Bedeutung als Ursache für Morbidität und Mortalität bei HIV-infizierten und anderen immunsupprimierten Patienten kann diese Probenbank zu beschleunigen und unser Verständnis von P. jirovecii und PCP.

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