Neue Einblicke in genetische Dispositionen …

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Neue Einblicke in genetische Anfälligkeit für Non-Hodgkin-Lymphom

von Victoria A. Fisher, m.p.h.

DCEG Forscher haben seit vielen Jahren die Ätiologie der NHL zu bewerten. Als siebter Stelle umfasst häufigsten diagnostizierte Krebs in der US-NHL eine Gruppe von verwandten Erkrankungen des Lymphsystems. Es gibt mehr als 30 biologisch und klinisch verschiedene Subtypen von NHL, und die Behandlung weitgehend durch den bestimmten Subtyp bestimmt wird. Forscher haben vermutet, da beide könnten unter den verschiedenen Subtypen ursächliche Ähnlichkeiten und Unterschiede, die die Suche nach Risikofaktoren informieren konnte und Hilfe für diese komplexe Krankheit genetische Anfälligkeit verstehen. Doch die Untersuchung früherer Studien gemeinsame genetische Varianten wurden in Größe und Umfang begrenzt.

etwas Licht auf die genetischen Faktoren zu vergießen zu dieser heterogenen Gruppe von malignen Erkrankungen, die Ermittler in der Arbeits- und Umweltepidemiologie Branchen Sonja Berndt, Pharm.D beitragen. Ph.D .. und Nathaniel Rothman, M. D. m.p.h. FRAU. -initiierte ein kollaboratives und interdisziplinären Großgenomweiten Assoziationsstudie (GWAS), darunter 13 Fall-Kontroll-Studien der International Lymphoma Epidemiology Consortiums (InterLymph) und 9 Kohorten aus dem NCI Cohort Consortium. DNA-Proben von rund 9.000 NHL-Fälle und 3000 Kontrollen wurden bei NCI gescannt und für die Analyse zur Verfügung gestellt. Darüber hinaus trugen mehrere Fernstudium Daten aus ihren Scans.

Bis heute hat das Team 27 neue unabhängige single nucleotide polymorphisms berichtet (SNPs) für vier NHL-Subtypen, einschließlich chronischer lymphatischer Leukämie / kleine lymphatischer Lymphome (CLL / SLL), diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL), follikulärem Lymphom (FL ) und Marginalzonenlymphom lymphom~~POS=HEADCOMP (MZL) mit nur einer geringen Menge an Überlappung in dieser Erkenntnisse über Lymphome Subtypen.

«Erkenntnisse aus der NHL GWAS haben einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der genetischen Ätiologie der NHL gemacht», sagte Stephen J. Chanock, M.D .. Director von DCEG. «Diese Forschung hat dazu beigetragen, die Grundlage für die weitere Untersuchung der Schlag Heterogenität zwischen den NHL-Subtypen etablieren.»

Ein Weg zur Entdeckung

Frühere Arbeiten haben den Weg für die vorliegende groß angelegte Initiative führte. Frühe Kandidaten-Gen Ansätze vorgeschlagen, einige genetische Varianten mit verbunden waren mehrere NHL-Subtypen oder NHL als Ganzes, während andere wahrscheinlich auf bestimmte Subtypen beschränkt waren.

In Übereinstimmung mit dieser Hypothese, berichtete der erste GWAS für CLL und FL verschiedene Loci, den Wert der Beurteilung der spezifischen Subtypen unterstreicht. Allerdings wurden in Probengröße diese Studien beschränkt.

«Unsere ersten gepoolt Kandidaten-Gen-Studien und lange Geschichte der erfolgreichen Zusammenarbeit innerhalb InterLymph die Grundlage für die NHL GWAS gelegt, die die größten und umfassendsten Versuch, bisher ist es, die genetische Grundlage der NHL zu verstehen und wie sie in Wechselwirkung mit der Umwelt», sagte Dr. Rothman.

Die Ergebnisse der Bemühungen haben erhellend. Wie bereits erwähnt, obwohl jeder NHL-Subtyp ein Muster von meist unterschiedliche Assoziationen zeigten, gab es einige Vereine, die über Subtypen geteilt wurden, entweder mit dem gleichen SNP oder verschiedene SNPs in dem gleichen Verband Locus zeigen.

«Unsere Ergebnisse der gemeinsamen und unterschiedlichen genetischen Risiko stehen im Einklang mit den Ergebnissen für nicht-genetischen Risikofaktoren in der InterLymph Non-Hodgkin-Lymphom-Subtypen Projekt», sagte Dr. Berndt. (Siehe Linkage Artikel «Probing die Komplexität des Non-Hodgkin-Lymphom-Subtypen-A Konsortial-Effort»).

Vielleicht am bemerkenswertesten, Forscher genetische Varianten in einem oder mehreren menschlichen Leukozyten-Antigen (HLA) Regionen wurden im Zusammenhang mit CLL entdeckt, DLBCL, FL, und MZL. HLA Regionen umfassen mehrere wichtige Immunantwort Gene, die die entscheidende Rolle hervorhebt, die Veränderungen im Immunsystem in Lymphome spielen.

Chronischer lymphatischer Leukämie

CLL / SLL wurde eine starke familiäre Komponente haben gezeigt. Die Ermittler identifizierten 10 unabhängige SNPs in 9 neuen Loci für CLL, sowie eine neue unabhängige SNP in einem vorher festgelegten Ort (Berndt, 2013). Diese Ergebnisse fast verdoppelt die Anzahl der Risiko Loci für CLL.

Das follikuläre Lymphom

Die Ermittler berichteten fünf nicht-HLA-Loci mit FL Risiko (Skibola, 2014). Darüber hinaus zeigten sie sehr starke Signale für FL über mehrere HLA Regionen schlagenden Beweis. Diese Ergebnisse wesentlich erweitert die Anzahl der Loci mit FL verbunden sind und Beweise dafür, dass mehrere gemeinsame Varianten sowohl außerhalb als auch innerhalb der HLA-Region einen wesentlichen Beitrag zur FL Risiko machen.

Diffuse Large B-Zell-Lymphom

DLBCL ist die häufigste Lymphom-Subtyp und ist klinisch aggressiv. Mit der Entdeckung von vier neuen Loci, sofern Ermittler neue Beweise für genetische Anfälligkeit für DLBCL und verweisen auf Immun Mechanismen bei der Pathogenese von DLBCL (Cerhan, 2014).

Marginalzonenlymphom

Zwei unabhängige SNPs im HLA-Region wurden mit MZL Risiko verbunden sind, den ersten Beweis für vererbte Anfälligkeit für MZL Bereitstellung und eine Rolle für die genetische Variation in der HLA-Region (Vijai, 2015).

Zukünftige Bemühungen

Jedoch erstrecken Forschungsziele über die Entdeckung neuer loci. Die Ermittler sind die Verwendung der GWAS Daten über mehrere Institutionen koordiniert mehr als 20 intra- und extramuralen Projekte zu unterstützen, einschließlich Studien der Gen-Umwelt-Interaktionen, genetische Mosaike, den Beitrag zur Länge der Telomere, und die Anwendung neuer Methoden der Genomanalysen.

«Obwohl wir zahlreiche Varianten im Zusammenhang mit dem Risiko einer spezifischen Subtypen entdeckt haben, zugrunde liegen die kausalen Varianten diese Assoziationen sind unbekannt», sagte Dr. Berndt. Es gibt Pläne, eine Reihe von Sekundäranalysen durchzuführen, die genetische Architektur der NHL weiter zu erläutern und zu lokalisieren, die funktionellen Varianten zur Krankheit beiträgt.

Darüber hinaus sind die Bewertung Ermittler mögliche genetische Modifikatoren von Risikofaktoren festgelegt, unter Ausnutzung der bisherigen Datenharmonisierungsbemühungen nehmen. «Aktuelle und zukünftige Studien Daten über die berufliche und Umweltbelastungen, Lifestyle-Faktoren, Krankengeschichte kombiniert und genetische Risiken versprechen, weitere Einblicke in dieses komplexe Reihe von Krankheiten zu führen», sagte Dr. Rothman.

Referenzen

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