NIAAA Publications, Alkoholismus und ihre Auswirkungen auf den Körper.

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Die Rolle von Acetaldehyd in der Vermittlung der Pharmakologische und Behavioral Auswirkungen von Alkohol

Etienne Quertemont, Ph.D. und Vincent Didone

Etienne Quertemont, Ph.D. ist Associate Professor und Vincent Didone wissenschaftlicher Mitarbeiter im Centre de Neurosciences Cognitives et Comportementales, Universit ist Feinkost ge, Li ge, Belgien.

EINcetaldehyde ist der erste aktive Abbauprodukt (das heißt Metabolit) während des Alkoholmetabolismus erzeugt. Es hat toxische Eigenschaften sondern übt auch andere Aktionen auf dem Körper (d.h. hat pharmakologische Eigenschaften). Jüngste Studien haben gezeigt, dass die direkte Verabreichung von Acetaldehyd, insbesondere in das Gehirn, verschiedene Wirkungen hervorruft, die denen von Alkohol zu imitieren. Hohe Dosen von Acetaldehyd induzieren Beruhigungsmittel sowie Bewegungs- und Speicher einschränkende Effekte, während niedrigere Dosen Wirkungen auf das Verhalten (z Stimulation und Verstärkung) zu erzeugen, die von Suchtmitteln charakteristisch sind. Wenn Acetaldehyd außerhalb des Gehirns akkumuliert (das heißt in der Peripherie), negativen Auswirkungen überwiegen und verhindern, dass weitere Alkohol zu trinken. die Rolle von Acetaldehyd zu untersuchen Alkohol in vermittelnde s Auswirkungen haben Forscher pharmakologisch Alkoholmetabolismus manipuliert und die Produktion von Acetaldehyd im Körper (das heißt endogene Acetaldehyd-Produktion). Studien, die die Aktivität des Enzyms zu manipulieren Katalase, die Acetaldehyd-Produktion im Gehirn fördert, legen nahe, dass Acetaldehyd zu viele Verhaltenseffekte von Alkohol beiträgt, vor allem seine stimulierenden Eigenschaften. Es bleibt jedoch umstritten, ob Acetaldehydkonzentrationen unter normalen physiologischen Bedingungen erhalten werden, sind ausreichend signifikante pharmakologische Effekte zu induzieren. Aktuelle Hinweise darauf, dass der Beitrag von Acetaldehyd zu Alkohol s Effekte wird am besten erläutert durch ein Verfahren, bei dem Acetaldehyd moduliert, anstatt mediates, einige von Alkohol s-Effekte. Key Worten: Ethanol Stoffwechsel; Ethanol zu Acetaldehyd Stoffwechsel; Acetaldehyd; Aldehyddehydrogenasen (ALDHs); Alkohol-Dehydrogenase (ADH); Alkohol Metaboliten; Katalase; Gehirn; zentrales Nervensystem; Schutzfaktoren; Alkohol bündig Reaktion; Pharmakologie und Toxikologie

Viele chemische Verbindungen, einschließlich vieler Medikamente und Medikamente werden aus dem Körper durch ihren Stoffwechsel eliminiert, die auf die Produktion von Abbauprodukten führt (d.h. Metaboliten), die leicht ausgeschieden werden. Im Allgemeinen sind diese Metaboliten biologisch inaktiv; Dementsprechend Metabolismus der ursprünglichen Verbindung beendet seine biologische Aktivität. Einige Metaboliten können jedoch üben starke Auswirkungen auf den Körper (das heißt pharmakologische Eigenschaften) oder toxische Eigenschaften; Diese werden als aktive Metaboliten bezeichnet. Schließlich sind einige Medikamente oder Drogen tatsächlich pharmakologisch inaktive Verbindungen; Diese sogenannte Prodrugs müssen biologisch aktiven Metaboliten, um ihre pharmakologischen Wirkungen auszuüben umgewandelt werden.

Acetaldehyd ist der erste während des Metabolismus von Alkohol erzeugt Produkt (chemisch wie Ethanol bekannt). Es wird in erster Linie durch das Enzym Alkohol-Dehydrogenase (ADH) in der Leber erzeugt wird. Der Acetaldehyd wird dann schnell durch das Enzym Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH) zu Acetat umgewandelt. (Für weitere Informationen über die Wege von Ethanol Stoffwechsel, siehe den Artikel von Zakhari in dieser Ausgabe.)

Acetaldehyd ist ein aktiver Metabolit, der eine Reihe von toxischen, pharmakologischen und Verhaltenswirkungen hervorruft. Jedoch ist die Rolle von Acetaldehyd in der Vermittlung Alkohol s Wirkungen, insbesondere ihre Wirkung auf das Gehirn (d.h. seine zentrale Effekte), ist seit mehr als zwei Jahrzehnten umstritten (Deitrich 2004; Quertemont und Tambour 2004). Einige Forscher argumentieren, dass Acetaldehyd ist ein wichtiger Vermittler von Ethanol s pharmakologischen und Verhaltenseffekte. Nach Angaben der radikalsten Version dieser Theorie würde Ethanol nur ein Prodrug, deren Auswirkungen sein werden von ihrem ersten Metaboliten vollständig vermittelt, Acetaldehyd. Es hat sich auch, dass anstelle von vorgeschlagen Alkoholismus, der Begriff acetaldehydism wäre besser geeignet, Alkoholmissbrauch und Sucht (Raskin 1975) zu beschreiben. Im Gegensatz dazu verweigern andere Wissenschaftler eine wesentliche Rolle für Acetaldehyd in Ethanol s pharmakologische Wirkungen. Diese Forscher im Allgemeinen behaupten, dass folgende normalen Alkoholkonsum, Acetaldehyd-Konzentrationen im Blut und im Gehirn sind viel zu gering, um irgendeine signifikante pharmakologische oder Verhaltenseffekte zu induzieren (siehe Diskussion in Deitrich 2004).

Ein Zwischen und wahrscheinlich nachhaltiger Position besagt, dass die pharmakologischen Eigenschaften von Acetaldehyd modulieren einige (und nicht vermitteln), aber nicht alle, Ethanol s-Effekte. Diese modulierende Wirkung von Acetaldehyd wahrscheinlich hängt stark von bestimmten Bedingungen. Zum Beispiel kann nur auf diejenigen Alkoholwirkungen, die bei hohen Alkoholkonzentrationen auftreten, die auch führen zu hohen Acetaldehyd Ebenen Acetaldehyd beitragen. Außerdem ist der Beitrag von Acetaldehyd zu Alkohol s-Effekte variiert wahrscheinlich über inpiduals, teilweise aufgrund inpidual Unterschiede in Alkohol metabolisierenden Enzyme (Quertemont 2004).

Dieser Artikel gibt einen Überblick über Acetaldehyd s pharmakologischen und Verhaltenswirkungen im Körper und einen Überblick über einige der Mechanismen, die diese Effekte zu Grunde liegen können. Er untersucht dann die Frage der Acetaldehyd-Konzentrationen im Gehirn und Peripherie vor die Ergebnisse von Studien zusammenfasst, in denen Ethanol Stoffwechsel, um Acetaldehyd zu genauer manipuliert wurde umreißen s Beitrag zu Ethanol s-Effekte.

ACETALDEHYD S PHARMAKOLOGISCHE UND Verhaltensabnormalitäten

Die Hypothese, dass mediates oder trägt zu den Wirkungen von Ethanol Acetaldehyd impliziert, dass Acetaldehyd sich Effekte ähnlich denen beobachtet nach Alkohol Verabreichung ausüben kann. Daher ist der erste Schritt eine solche Theorie zu unterstützen, ist Acetaldehyd zu demonstrieren s direkte pharmakologische und Verhaltenseffekte. Weil Acetaldehyd hoch toxisch ist jedoch die meisten Studien direkte Verabreichung von Acetaldehyd verwendet wurden, in Versuchstieren durchgeführt, insbesondere Nagetieren. Bei Menschen, die meisten der Wissen über Acetaldehyd s Eigenschaften wurde indirekt gesammelt von Menschen studieren eine mangelhafte Variante tragen (das heißt Allel) des Gens, welches das ALDH Enzym bekannt als ALDH2 * 2. Dieses Allel resultiert in der Produktion eines inaktiven ALDH-Enzym. Wenn tragen Menschen, die einen Mangel ALDH2 * 2 Gen Alkohol konsumieren, ihre Körper nicht Acetaldehyd verstoffwechseln können, die daher zu hohen Konzentrationen anreichert. Zusätzliche Informationen stammen aus Beobachtungen von Alkoholikern, die mit ALDH-Inhibitoren (zum Beispiel das Medikament Disulfiram) behandelt wurden weitere Alkoholkonsum abzuschrecken aber dennoch trank Alkohol und damit auch akkumuliert Acetaldehyd.

Das Hauptproblem im Zusammenhang mit diesen Beobachtungen beim Menschen ist der Mangel an Kontrolle über die Acetaldehyd-Konzentrationen. Weil der Großteil jeder Einnahme von Ethanol zu Acetaldehyd in der Leber metabolisiert wird, genetisch oder pharmakologisch Mängel in ALDH-Aktivität führen zu hohen Umfangs Konzentrationen von Acetaldehyd induziert, keine genaue Bestimmung der Dosis-Antwort-Muster von Acetaldehyd Effekte ermöglicht. Darüber hinaus maskieren die peripheren Wirkungen dieser hohen Acetaldehyd-Spiegel können die Verbindung s spezifischen Aktionen im Nervensystem (das heißt neuropharmakologische Eigenschaften). Deshalb ist eine solche Studien am Menschen sind nicht gut geeignet, um die Wirkungen von Acetaldehyd in dem zentralen Nervensystem (CNS) für die Untersuchung, insbesondere das Gehirn.

Physiological Effekte in der Peripherie

Acetaldehyd Akkumulation in der Peripherie erzeugt ein Muster von Effekten üblicherweise durch den Ausdruck definiert, Alkohol Empfindlichkeit weil diese Symptome sind am häufigsten beobachtet, wenn Menschen mit mangelhaft ALDH Aktivität Alkohol (Eriksson 2001) trinken. Diese typischen physiologischen Wirkungen sind periphere Erweiterung der Blutgefäße (Vasodilatation d), was zu einer erhöhten Hauttemperatur und Gesichtsrötung; erhöhte Herz- und Atemraten; Stampfen oder Rennen des Herzens (das heißt Palpitationen); senkte den Blutdruck; Verengung der Atemwege (d.h. Bronchokonstriktion); Übelkeit; und Kopfschmerzen. Die Mechanismen, durch die Acetaldehyd diese Symptome hervorruft, sind komplex und mehrere molekulare Ziele beinhalten, einschließlich der folgenden (für eine Übersicht siehe Eriksson 2001):

Acetaldehyd stimuliert die Freisetzung von Molekülen namens Adrenalin und Noradrenalin aus bestimmten Nervenzellen Signalisierung (das heißt sympathischen Nervenzellen) und aus einer Drüse oben auf den Nieren befindet (das heißt die Nebenniere). Diese Signalmoleküle führen zu den kardiovaskulären Symptomen der Alkoholüberempfindlichkeitsreaktion.

Azetaldehyd induziert auch die verstärkte Freisetzung von Signalmolekülen genannt Histamin und Bradykinin, die Vasodilatation und Gesichtsrötungen verursachen.

Obwohl Zwischen Acetaldehydkonzentrationen schneller Herzschlag (das heißt Tachykardie) und erhöhtem Blutdruck (das heißt Hypertonie), weitere Erhöhungen der Acetaldehyd-Spiegel führen zu ungewöhnlich niedrigen Herzfrequenz und Blutdruck auslösen, wahrscheinlich wegen der Acetaldehyd s direkte Auswirkungen auf die Muskeln, die die inneren Organe bilden (das heißt glatte Muskulatur).

Bei Menschen mit mangelhaft ALDH-Aktivität, wobei diese periphere Wirkungen zusammen im Allgemeinen auf eine negative Reaktion auf Alkohol führen und weiter zu trinken zu verhindern, wodurch diese Menschen s Anfälligkeit Alkoholmissbrauch oder Abhängigkeit zu entwickeln.

Die kausale Rolle von Acetaldehyd in der Alkoholüberempfindlichkeitsreaktion wurde durch Studien von Menschen, die einen Mangel tragen weiter unterstützt worden ALDH2 * 2 Allel oder in denen ALDH-Aktivität pharmakologisch gehemmt worden waren. Die Ermittler behandelt diese Menschen mit der Verbindung 4-Methylpyrazol ein Inhibitor des ADH-Enzym, das Acetaldehyd-Produktion in der Peripherie verhindert. Diese Behandlung verhindert oder die Alkoholempfindlichkeit Reaktion reduziert, dass die Bildung von Acetaldehyd bestätigt mit dieser Reaktion (Eriksson 2001) in Verbindung gebracht.

Behavioral Effekte

Auf der Verhaltensebene haben viele Studien gezeigt, dass Acetaldehyd ist eine psychoaktive Substanz, deren Muster von Effekten ist ähnlich der von Alkohol (für einen Überblick siehe Quertemont et al. 2005). Bei hohen Dosen induziert Acetaldehyd sedierende Wirkung mit einem Verlust des Bewusstseins und die Beeinträchtigung der Fähigkeit, Bewegungen zu koordinieren (das heißt Ataxie) mit einem charakteristischen straggling Gang. Es führt auch zu einer deutlichen Abneigung gegen jede Geschmack mit Acetaldehyd Verwaltung verbunden. Darüber hinaus haben die jüngsten Studien wiesen darauf hin, dass eine hohe bis mittlere Dosen von Acetaldehyd erzeugen starke Gedächtnis beeinträchtig (das heißt Amnesie) Wirkungen in Labornagern (Quertemont et al. 2004). Die spezifischen Effekte werden auch auf der Stelle der Verabreichung abhängen. Studien in Ratten gefunden, daß Acetaldehyd lokomotorische Aktivität stimuliert, wenn es direkt in das Gehirn (Arizzi-LaFrance et al. 2006) verabreicht wird, sondern induziert vorwiegend sedative Wirkungen, wenn sie in dem Umfang eingespritzt wird.

Bei niedrigeren Dosen induziert Acetaldehyd Verhaltenswirkungen, die von Suchtmitteln charakteristisch sind, wie Stimulation und Verstärkung. Mehrere Studien haben sich auf die Verstärkungseigenschaften von Acetaldehyd konzentriert. Beim Menschen gibt es nur anecdotic Nachweis dieser Effekte. Zum Beispiel können einige Personen, die mit der ALDH-Hemmstoff Disulfiram behandelt wurden (die in Acetaldehyd Akkumulation führt) berichteten, dass sie das Ethanol erfahren Disulfiram Interaktion und die daraus resultierende Acetaldehyd Akkumulation als angenehm (Quertemont 2004). Die Verstärkungswirkungen von Acetaldehyd sind besser in Laborratten dokumentiert. Zum Beispiel Ratten leicht Acetaldehyd in die mit Flüssigkeit gefüllte Hohlräume (das heißt Ventrikel) im Gehirn-Selbst zu verwalten, und die freiwillige Selbstverwaltung ist viel einfacher für Acetaldehyd herzustellen als für Ethanol (Brown et al. 1979). In jüngster Zeit gezeigt, Rodd-Henricks und Kollegen (2002), dass Acetaldehyd eine 1000-fach potenter reinforcer als Ethanol ist, wenn Ratten trainiert werden diese Mittel in einer Hirnregion selbst verabreichen die ventral tegmentalen Bereich genannt, die stark in Ethanol beteiligt ist s Verstärkungseffekte. Schließlich fand Belluzzi und Kollegen (2005), dass die gleichzeitige Verabreichung von Acetaldehyd bei Ratten den Erwerb von Nikotin Selbstverwaltung verbessert.

Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass mit steigenden Dosen, Acetaldehyd die gleiche biphasische Muster von Effekten wie Ethanol sowohl auf die lokomotorische Aktivität (Anregung bei niedrigen Dosen, gefolgt von Sedation in hohen Dosen) und Motivation (Verstärkungseffekte gefolgt von Abneigung) induziert. Es ist auch bemerkenswert, jedoch, dass nicht alle Acetaldehyd Ethanol nicht teilt s Verhaltenseigenschaften. Beispielsweise im Gegensatz zu Ethanol, Acetaldehyd scheint Angst mindernde fehlt (d.h. anxiolytische) Eigenschaften (Tambour et al. 2005).

How Hat Azetaldehyd übt seine Auswirkungen auf das Verhalten?

Die chemischen Prozesse im Nervensystem (d.h. neurochemischen Mechanismen), die Acetaldehyd zugrunde s Verhaltenseffekte bleiben weitgehend unbekannt. Obwohl mehrere Hypothesen sind vorgeschlagen worden, bisher keine von ihnen hat sich durch starke experimentelle Beweise unterstützt. Zum Beispiel haben Forscher vorgeschlagen, dass Acetaldehyd verschiedenen Gehirnsignalmechanismen, einschließlich der folgenden (Quertemont et al 2005). Ändert:

Signaling Mechanismen, bei denen Chemikalien im Gehirn (das heißt Neurotransmitter), bekannt als Katecholamine, die Dopamin enthalten, Adrenalin, Noradrenalin und; Diese Neurotransmitter wirken auf die peripheren Muskeln und das Herz sowie auf das ZNS.

Signaling Mechanismen, bei denen Chemikalien im Gehirn endogene Opioide bezeichnet, die die Aktionen von anderen Neurotransmittern zu modulieren, können Schmerzlinderung und Euphorie auslösen und zu Alkohol Verstärkung beitragen.

Signalisierungsmechanismen, die Aktivität von neuronalen Calciumkanälen beteiligt, die Poren in der Membran umgebenden Nervenzellen (d.h. Neuronen), die geöffnet und geschlossen werden kann, die Mengen an Calciumionen in den Neuronen zu regulieren, wodurch die Erregbarkeit dieser Neurone zu modifizieren.

Mehrere Studien deuten darauf hin, dass Acetaldehyd die Aktivität einer Schlüsselkomponente des Gehirns stimuliert s Belohnungssystem, das mesolimbischen Dopaminsystem (zum Beispiel Foddai et al 2004).. Die meisten Drogen, einschließlich Alkohol, stimulieren die Aktivität des mesolimbischen Dopaminsystems, und diese Aktion wird angenommen, dass zumindest teilweise zu vermitteln, die belohnende Wirkung dieser Medikamente. Daher auch die Verstärkungswirkungen von Acetaldehyd kann durch Aktivierung dieser Gehirnsystem vermittelt werden, auch wenn noch weitere Studien erforderlich sind, diese Erklärung zu bestätigen. Insgesamt jedoch Beweise über einen der Mechanismen aufgeführt unterstützen, ist eher selten.

Als hoch reaktive Verbindung mit vielen Molekülen Acetaldehyd kann natürlich im Körper, einschließlich Neurotransmittern und Proteine ​​(z.B. Enzyme), neue Verbindungen zu bilden, wie Addukte bekannt gefunden reagieren, die nach dem Alkoholkonsum beobachtet einige der Effekte vermitteln kann. Viele Studien haben sich auf stabile Addukte konzentriert, die gebildet werden, wenn Acetaldehyd mit verschiedenen Proteinen interagiert. Solche Acetaldehyd Protein-Addukte sind vermutlich die toxischen Wirkungen mit chronischen Alkoholkonsum (Freeman et al 2005). Assoziiert beizutragen. Darüber hinaus sind bestimmte Addukte durch die Umsetzung von Acetaldehyd mit Catecholaminen und anderen strukturell verwandten Moleküle (beispielsweise Verbindungen, bekannt als indoleamines 1) gebildet haben pharmakologische Wirkungen auf das Nervensystem, einschließlich der Verstärkungseigenschaften (siehe Tabelle). (1 Beide Katecholamine und indoleamines gehören zu der Gruppe der biogenen Amine, die bei biochemischen Prozesse in Pflanzen und Tieren gebildet organische Verbindungen sind, die ein Stickstoffatom als Zentralmolekül tragen.) Die Addukte durch die Wechselwirkung von Acetaldehyd mit Katecholaminen gebildet tetrahydroisochinolin bezeichnet werden (TIQ) Alkaloide, und die gebildeten Addukte, die durch die Wechselwirkung von Acetaldehyd mit indoleamines sind tetrahydro-b-carbolin (THBC) Alkaloide genannt.

Chemische Strukturen der Hauptkondensationsprodukte von Acetaldehyd mit Endogene Biogene Amine

Biogene Amine Conden
Mit Azetaldehyd

Name des Kondensationsproduktes

Einer der TIQS die ausführlich untersucht worden ist, ist Salsolinol, die durch die Reaktion von Acetaldehyd mit Dopamin gebildet wird. Zusätzlich trägt Acetaldehyd zur Akkumulation eines anderen TIQ, tetrahydropapaveroline, die durch die Umsetzung von Dopamin mit dopaldehyde erzeugt wird, ein Zwischenprodukt in Dopamin-Stoffwechsel. Azetaldehyd hemmt die normale Verteilung der dopaldehyde, was zu seiner Anhäufung und vermehrte Bildung von tetrahydropapaveroline. Sowohl Salsolinol und tetrahydropapaveroline zeigen verstärkenden Eigenschaften und induzieren eine lang anhaltende Zunahme der freiwilligen Alkoholkonsum bei Nagern und Affen (Quertemont et al. 2004). Beide Verbindungen sind daher angenommen, dass die Entwicklung von Alkoholismus beizutragen; jedoch ihre neurochemischen Mechanismen der Wirkung bleiben unbekannt. Ebenso ist unklar, ob die Konzentrationen dieser TIQ und THBC Alkaloide, die im Gehirn nach Alkoholkonsum pharmakologisch relevanten erreicht werden. Die Antworten auf diese Fragen sind entscheidend für die Bestimmung, ob diese Acetaldehyd-Addukte in der Tat eine Rolle bei den neuropharmakologische Wirkung von Alkohol spielen kann.

Zusammenfassend ist Acetaldehyd einer pharmakologisch aktiven Verbindung, die sowohl den Umfang und das Gehirn in Wirkungen zu induzieren, entweder direkt oder durch die Bildung von Addukten wirkt. Von besonderem Interesse sind einige der Verhaltenseffekte von Acetaldehyd ähnlich denen von Ethanol, auf den Vorschlag führt, daß Acetaldehyd bei der Vermittlung dieser Effekte von Alkohol beteiligt sein können. Zum Beispiel zeigt eine wachsende Zahl von Hinweisen, dass Acetaldehyd zeigt verstärkenden Eigenschaften. Daher wurde spekuliert, dass Acetaldehyd zur Motivation, Alkohol zu trinken beiträgt und damit zu der Entwicklung von Alkoholismus (Brown et al 1979;. Rodd-Henricks et al 2002).. Allerdings ist es noch viel zu früh, dass Acetaldehyd alle Anteile von Ethanol zu behaupten s Eigenschaften und weitere Studien sind erforderlich, um besser auf die Auswirkungen der direkten Acetaldehyd Verwaltung charakterisieren und die molekularen Targets zu identifizieren, die diese Effekte vermitteln.

Physiologische Acetaldehydkonzentrationen ein kontroverses Thema

Obwohl zweifellos Acetaldehyd eine aktive Verbindung mit beiden pharmakologischen und toxischen Eigenschaften ist, haben die Forscher eindeutig nicht in der Lage gewesen, dass Acetaldehyd etablieren können diese Wirkungen im lebenden Organismus (das heißt in vivo) zu den physiologischen Konzentrationen nach Alkoholkonsum erhalten induzieren. Obwohl diese Frage lange diskutiert wurde, besteht nach wie vor kontrovers diskutiert. Nach Alkoholkonsum, während Ethanol Abbau in der Leber, die in erster Linie betrifft die Enzym ADH sondern auch Cytochrom P4502E1 und das Enzym Katalase Acetaldehyd hauptsächlich hergestellt. Aufgrund der hohen Leistungsfähigkeit der Leber ALDH ist jedoch Acetaldehyd rasch Ester und wenig Acetaldehyd erreicht den Blutkreislauf überführt. Daher ist unter normalen physiologischen Bedingungen, Acetaldehyd-Konzentrationen im Blut nach Verabreichung Alkohol in der Regel sehr niedrig oder sogar nicht nachweisbar. Höhere Konzentrationen an Acetaldehyd zirkulierenden wurden nur bei chronischen Alkoholkonsumenten und bei Menschen berichtet worden, die Durchführung der defizienten ALDH2 * 2 Allel.

Weil Acetaldehyd auf das Gehirn wirken müssen Verhaltenseffekte, die physiologischen Acetaldehyd-Konzentrationen im Gehirn und anderen Organen untersucht worden zu induzieren. ADH, dem wichtigsten Enzym Ethanol-Metabolisierung, ist im Gehirn physiologisch nicht aktiv, und Forscher haben lange Zeit angenommen, dass die ZNS-Alkohol nicht und Acetaldehyd erzeugen verstoffwechseln können. jüngsten Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass das Gehirn Acetaldehyd aus lokalen Ethanol Stoffwechsel produzieren kann an denen überwiegend Katalase und Cytochrom P4502E1 (Zimatkin et al. 2006). Darüber hinaus durchgeführten Studien mit kultivierten Zellen (das heißt in-vitro-Studien) haben gezeigt, dass pharmakologisch signifikante Acetaldehydkonzentrationen sollte im Gehirn nach Ethanol Verwaltung (Zimatkin und Deitrich 1997) erhältlich sein. Bis heute wurde jedoch nicht eindeutig gezeigt, daß Hirn Acetaldehyd-Konzentrationen hoch genug sind, um in vivo signifikant zu Ethanol beitragen s Auswirkungen auf das Gehirn. Dieser Fehler kann auch auf die Tatsache zurückzuführen sein, dass Acetaldehydkonzentrationen nach Ethanol Verwaltung unter Hirnregionen unterscheiden, weil die Acetaldehyd-produzierenden Enzyme sind nicht gleichmäßig über verschiedene Gehirnzellen verteilt (Zimatkin und Lindros 1996). Es ist daher möglich, dass die bisherigen Versuche Gehirn Acetaldehydkonzentrationen unterschätzt sein Potenzial neurochemische Maßnahmen zu messen. Darüber hinaus ist es möglich, dass, obwohl niedrige Acetaldehyd-Konzentrationen selbst keine messbaren Auswirkungen haben, können sie ausreichen, um synergistisch die Wirkungen von Ethanol zu verbessern.

Zusammenfassend bleibt unklar, ob der Acetaldehyd-Konzentrationen in verschiedenen Organen erzielt, vor allem im Gehirn, nach Alkoholkonsum unter normalen physiologischen Bedingungen biologisch relevant sind. Das Finden der Antwort auf diese Frage wird zur endgültigen Bestimmung von entscheidender Bedeutung sein, ob Acetaldehyd zu den Wirkungen von Ethanol in vivo beiträgt. Eine weitere Strategie zur Bestimmung, ob Acetaldehyd vermittelt oder moduliert die Wirkung von Ethanol ist physiologischen Acetaldehydkonzentrationen zu modifizieren, indem mit normalem Ethanol Stoffwechsel stören. Dieser Ansatz wird in dem nächsten Abschnitt beschrieben.

WIRKUNG VON ZUR ÄNDERUNG ETHANOL METABOLISMUS

Obwohl die direkte Verabreichung an einen Organismus von Acetaldehyd Forscher zeigen können, welche Auswirkungen Acetaldehyd bei den zum Teil sehr hohen Konzentrationen erreicht haben kann, solche Experimente reflektieren nicht Acetaldehyd s tatsächlichen Auswirkungen während einer Alkoholvergiftung (Deitrich 2004). Um zu testen, die Hypothese, dass Acetaldehyd vermittelt oder moduliert Ethanol s-Effekte, Forscher stattdessen versucht haben, die Acetaldehyd-Konzentrationen zu ändern, die von endogenen Ethanol Stoffwechsel nach Alkoholverwaltung führen und dann die Folgen dieser Manipulation auf Ethanol zu beurteilen s-Effekte. Zu diesem Zweck wurden verschiedene Untersuchungen an Tieren pharmakologische Wirkstoffe verwendet werden, die normale Ethanolmetabolismus verändern.

Wie bereits erwähnt, wird der Großteil jeder Einnahme von Ethanol zu Acetaldehyd durch Leber metabolisiert ADH; Dennoch Manipulation der ADH-Aktivität ist in der Regel nicht eine nützliche experimentelle Strategie zur Untersuchung der Rolle von Acetaldehyd in Alkohol s Effekte aus mehreren Gründen:

Im ZNS ist ADH nicht physiologisch aktiven und Gehirn Acetaldehyd-Konzentrationen hängen daher nicht auf ADH-Aktivität.

In dem Umfang, verhindert die hohe Effizienz der Leber ALDH Acetaldehyd in der Leber produziert von in den Blutkreislauf entweichen; als Ergebnis keine Änderungen in ADH-Aktivität nicht signifikant Blut Acetaldehydkonzentrationen wenn ALDH nicht zur gleichen Zeit gesperrt verändern.

Um diese Probleme zu Veränderungen in peripheren oder CNS Acetaldehydkonzentrationen umgehen typischerweise erreicht werden, indem die Aktivität von ALDH und Modulieren des Acetaldehyd-produzierenden Enzyms Katalase (siehe Abbildung 1). Mehrere ALDH-Hemmer wurden zu verursachen massiven Acetaldehyd Akkumulation nach Alkoholkonsum, am häufigsten Disulfiram und Cyanamid verwendet. Weil angenommen wird, Katalase für die meisten der Acetaldehyd-Produktion im Gehirn zu berücksichtigen, sind verschiedene Modulatoren seiner Aktivität getestet worden, um spezifisch den Beitrag von Acetaldehyd zu Ethanol beurteilen s Auswirkungen auf das Gehirn.

Abbildung 1 Schematische Darstellung des Metabolismus von Ethanol (EtOH) und die Wirkung von Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH) -Inhibitoren und Katalase-Modulatoren. Unter normalen physiologischen Bedingungen wird Ethanol zu Acetaldehyd (ACA) durch mehrere enzymatische Wege denen Alkohol-Dehydrogenase (ADH), Cytochrom P4502E1 (CYP2E1) oder Katalase abgebaut. Wenn ALDH ist pharmakologisch inhibiert akkumuliert Acetaldehyd zu hohen Konzentrationen sowohl im Gehirn und in der Peripherie. Catalase metabolisiert etwa 60 Prozent Ethanol in das Gehirn. Daher wird die Hemmung der Katalase geglaubt Gehirn Acetaldehyd Spiegel zu senken, während die Steigerung der Katalase-Aktivität angenommen wird, Gehirn Acetaldehyd Ebenen zu erhöhen.

Auswirkungen von ALDH-Hemmung

Ethanol Verabreichung an Tiere oder Menschen nach der Behandlung mit ALDH-Inhibitoren führt zur typischen Alkoholempfindlichkeitsreaktion, die dann weiter Alkoholkonsum abschreckt. Dementsprechend haben die meisten Tierstudien unter Verwendung von ALDH-Inhibitoren konzentriert sich auf die Messung nachfolgende Alkoholkonsum, um ein Modell zur Vorhersage der Wirksamkeit von ALDH-Inhibitoren als Alkohol-Abschreckungs Medikamente in Alkoholismus Behandlung zu etablieren. Diese Studien im Allgemeinen festgestellt, dass ALDH-Hemmung und Acetaldehyd Akkumulation stark freiwilligen Alkoholkonsum zu reduzieren und potenzieren die Abneigung für mittlere bis hohe Ethanol Dosen (Quertemont et al. 2005).

Ein weiterer Ansatz mit ALDH-Aktivität wurde durch interferierende Isse und Kollegen (2005) verwendet, die Mäuse erzeugt, die nicht mehr aktiv ALDH2 erzeugt (d.h. ALDH2 knockout Mäuse), da die Funktion des Gens, das ALDH2 Produktionskontrollen wurde in diesen Tieren verändert. Als Ergebnis der Manipulation fehlt diesen Mäusen aktive ALDH in der Leber und daher Acetaldehyd bei einer sehr niedrigen Rate zu beseitigen. Wie Menschen die mangelhafte Durchführung ALDH2 * 2 Allel zeigten diese Mäuse höheren Blut Acetaldehydkonzentrationen nach Alkoholverwaltung. Sie zeigten auch die typischen Symptome der Alkoholüberempfindlichkeitsreaktion, wie Rötung der Haut (das heißt die typische Spülung Reaktion beim Menschen). Darüber hinaus vermeiden die ALDH2-Knockout-Mäuse freiwilligen Alkoholkonsum, was bestätigt, dass hohe Blut Acetaldehydkonzentrationen schädliche Wirkungen hervorrufen, die den Alkoholkonsum zu verhindern. Zusammen mit den Studien ALDH-Inhibitoren, diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Acetaldehyd zu den aversiven Wirkungen von hohen Ethanol Dosen beitragen können.

Ein wesentlicher Nachteil dieser Studien ist jedoch der Mangel an Kontrolle über die Acetaldehyd-Konzentrationen. Tatsächlich ethanol Verabreichung an Tiere oder Menschen mit ALDH-Inhibitoren vorbehandelt führt zu peripheren Acetaldehyd-Konzentrationen, die wesentlich höher als im normalen Bereich der physiologischen Konzentrationen. Diese Einschränkung macht Interpretationen in Bezug auf Acetaldehyd Beitrag zu den Wirkungen von Ethanol schwierig.

Auswirkungen der Manipulation von Katalase-Aktivität

Eine zweite Strategie, die häufig verwendet wurde, um den Beitrag von Acetaldehyd zu den zentralen Wirkungen von Ethanol zu entwirren auf pharmakologische Manipulation von Katalase-Aktivität basiert. Catalase spielt eine wichtige Rolle bei der Acetaldehyd-Produktion im Gehirn und Manipulationen von Katalase-Spiegel wurden gezeigt Acetaldehyd-Konzentrationen zu ändern, wenn Hirngewebe in vitro untersucht mit Ethanol (Smith et al. 1997) behandelt. In ähnlicher Weise wird die Katalase Hemmung zu verringern Gehirn Acetaldehydkonzentrationen erwartet, und Katalase Aktivierung wird erwartet, dass Gehirn Acetaldehyd-Spiegel nach Ethanol Verabreichung in vivo erhöhen. Jedoch nur Katalase trägt geringfügig Metabolismus in der Leber zu Ethanol und experimentelle Manipulation von Katalase-Aktivität sollte daher keine signifikanten Wirkungen auf periphere Acetaldehyd Ebenen haben.

Mehrere Studien an Mäusen durchgeführt wurden, die Rolle, die Acetaldehyd und seine Produktion von Katalase spielen in Ethanol untersucht s Bewegungs stimulierende Wirkung. Die Ergebnisse dieser Studien sind in der Regel im Einklang mit der Vorstellung, daß Acetaldehyd mit den stimulierenden Wirkungen von Ethanol beiträgt (Quertemont et al. 2005). Zum Beispiel reduziert verschiedenen Behandlungen in der Hemmung der Katalase-Aktivität resultierende den Bewegungs stimulierende Wirkung von Ethanol (z.B. Escarabajal et al. 2000). Umgekehrt ist die Potenzierung der Katalaseaktivität Ethanol-induzierten Lokomotion (z.B. Correa et al., 2005) verbessert. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen Forscher beobachteten, dass Mäuse, die eine 60-prozentige Reduktion der Gehirn Katalase-Aktivität im Vergleich zu normalen Mäusen zeigen zeigten eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber den Bewegungs stimulierende Wirkung von Ethanol (Aragon et al. 1992).

Pharmakologische Hemmung der Katalase-Aktivität führte auch zu einer Verringerung in einem Bereich von Verhaltenswirkungen von Ethanol (zB Ethanol-induzierten Sedierung, Abneigung und Gedächtnisstörungen) und erhöhte die Dosis, bei der Ethanol zu der Tiere lethal war (Smith et al., 1997) . Schließlich haben mehrere Studien die Rolle von Acetaldehyd in den motivationalen und Verstärkungswirkungen von Ethanol untersucht, indem die Auswirkungen von Katalase-Inhibitoren und Aktivatoren auf verschiedenen Indikatoren der freiwilligen Alkoholkonsum bei Nagern Bewertung (Aragon und Amit 1992; He et al., 1997). Allerdings haben diese Studien zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt, die nur schwer in Einklang zu bringen, so haben Studien, die die Beziehung zwischen Gehirn Katalase-Aktivität und die natürliche Neigung, bei Nagetieren Alkohol zu trinken zu untersuchen. Daher ist es schwierig, aus den Katalase Studien bis heute durchgeführt zu schließen, ob und wie Gehirn Acetaldehydkonzentrationen Auswirkungen Ethanol s Motiv- und Verstärkungseffekte.

Somit kann, obwohl Studien über Gehirn Katalase-Aktivität könnte darauf hindeuten, dass Acetaldehyd in beteiligt sein oder sogar einige von Ethanol vermitteln s Auswirkungen auf das Verhalten, insbesondere seine stimulierende Wirkung, die Rolle von Acetaldehyd in den motivationalen und verstärkenden Eigenschaften von Alkohol bleibt ergebnislos. Weiterhin sind alle der Katalase-Modulations Studien leiden an mehreren wichtigen Schwächen. Erstens, weil Gehirn Acetaldehydkonzentrationen schwer in vivo zu messen, diese Studien nicht versucht, die Auswirkungen ihrer experimentellen Behandlungen auf Acetaldehydkonzentrationen zu messen, sondern nur auf der Grundlage von Annahmen über die Wirksamkeit ihrer Manipulationen (Deitrich 2004) zurückgegriffen. Insbesondere bleiben die Wirkungen von Katalase Aktivierung auf Gehirn Acetaldehyd-Konzentrationen, wie in 1 dargestellt ist spekulativ und haben experimentell nicht nachgewiesen. Zweitens, die meisten der pharmakologischen Mitteln, die üblicherweise verwendet werden, Katalase-Aktivität zu verändern, haben eine schlechte Spezifität&# 8212, das heißt, sie auch mit anderen physiologischen Reaktionen interferieren (Quertemont et al 2005).. Als Ergebnis alternative Erklärungen für die beobachteten Effekte, die Acetaldehyd beinhalten oft nicht möglich. Daher bleibt die Rolle von Acetaldehyd in den beobachteten Effekten hypothetisch und Vorsicht ist geboten, wenn die Ergebnisse der Katalase Studien als Beweis für die Beteiligung von Acetaldehyd Interpretation zu Ethanol s-Effekte.

FAZIT

Acetaldehyd ist ein aktiver Metabolit mit einer Reihe von toxischen und pharmakologischen Wirkungen, und viele der durch direkte Anwendung Acetaldehyd induzierten Wirkungen nachahmen diejenigen Ethanol. Insbesondere die Verabreichung von niedrigen Dosen von Acetaldehyd an das Gehirn erzeugt Verhaltenswirkungen, die typisch für Suchtmittel sind, wie psychostimulation und Verstärkung. Im Gegensatz dazu Anhäufung von hohen Acetaldehydkonzentrationen in der Peripherie führt zu einer starken Alkohol Aversion und verhindert eine weitere Alkohol zu trinken.

Der Beitrag solcher Acetaldehyd-induzierten Effekte auf die Gesamt Auswirkungen des Alkoholkonsums unter normalen physiologischen Bedingungen ist noch umstritten. Das Hauptproblem in dieser Diskussionen ist die Acetaldehyd-Konzentration, die typischerweise nach Alkoholkonsum in vivo erreicht wird, unter normalen physiologischen Bedingungen. Dennoch Studien Veränderung der Katalase-Aktivität beteiligt bieten, trotz ihrer offensichtlichen Schwächen, Beweise konvergieren, dass Acetaldehyd zu verschiedenen Verhaltenseffekte von Ethanol beiträgt, vor allem seine stimulierenden Eigenschaften.

Drei alternative Modelle in Bezug auf den Beitrag von Acetaldehyd zu Ethanol s Effekte wurden vorgebracht (siehe Abbildung 2):

Das Ethanol Modell postuliert, dass Acetaldehyd haupt nicht auf die pharmakologischen Wirkungen von Ethanol beiträgt. Dieses Modell wird auf die Behauptung im Wesentlichen aus, dass die in vivo Konzentration von Acetaldehyd in Zielorganen unzureichend signifikante pharmakologische Wirkungen zu induzieren.

Der vollständige Prodrug Modell trägt vor, dass Acetaldehyd alle der pharmakologischen Wirkungen von Ethanol vermittelt.

Die Modulation Modell besagt, dass die pharmakologischen Wirkungen von Acetaldehyd einige Ethanol modulieren s-Effekte.

Figur 2 Schematische Darstellung der drei alternative Modelle, die für die Rolle von Acetaldehyd in Ethanol Konto s (ETOH s) Effekte. Gemäß der ethanol Modell, Acetaldehyd (ACA) trägt nicht gar zu Ethanol s Gesamt pharmakologischen Wirkungen und alle Effekte werden direkt durch die molekulare Wirkung von Ethanol vermittelt. Der vollständige Prodrug-Modell besagt, dass alle pharmakologischen Wirkungen von Ethanol durch Acetaldehyd vermittelt werden. Nach diesem Modell würde Ethanol nur ein Prodrug ohne pharmakologische Wirkung ihrer eigenen sein. Schließlich sieht das Zwischenmodulationsmodell, dass Acetaldehyd synergistisch mit Ethanol Ethanol zu modulieren interagiert s pharmakologische Wirkungen.

Während das Voll Prodrug Modell am wenigsten wahrscheinlich zu sein scheint, ist es derzeit schwierig, zwischen den anderen beiden Modellen zu entscheiden. Die Modulation Modell scheint am besten Rechnung für die Ergebnisse der Studien Acetaldehyd Verabreichung oder Modulation der Katalase-Aktivität verwendet wird. Es ist jedoch möglich und sogar wahrscheinlich, dass die drei Modelle für verschiedene Wirkungen von Ethanol koexistieren. Während beispielsweise Acetaldehyd überhaupt in Ethanol werden unter Umständen nicht beteiligt s anxiolytische Effekte (. Tambour et al 2005), könnte es Ethanol vermitteln s stimulierende Eigenschaften. Weitere Untersuchungen, insbesondere in vivo Beurteilungen von Acetaldehyd-Konzentrationen deutlich nötig sind, um die Rolle von Acetaldehyd in den Auswirkungen des Alkoholkonsums zu klären. Nur wenn die tatsächlichen Acetaldehyd-Konzentrationen in vivo in verschiedenen Organen nach Alkoholkonsum sind verlässliche Aussagen bekannt sind, können über die Beteiligung von Acetaldehyd in Ethanol gefunden s-Effekte gezogen werden.

Offenlegung der Finanzen

Die Autoren erklären, dass sie keine finanziellen Interessen haben.

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